从幽门螺杆菌感染到胃癌,新研究揭示一个关键的分子开关

原创 PC4f5X  2021-01-09 22:31 

来源:学术经纬

不久前,#中国超一半人感染幽门螺杆菌#的话题曾引发热议。这种细菌与胃癌的关系非常密切。幽门螺杆菌能够定居于胃黏膜,引发慢性胃炎、消化性溃疡,还是胃癌的最危险因素之一,被世卫组织归为胃癌的I类致癌物。2005年,澳大利亚科学家巴里·马歇尔(B.J.Marshall)和罗宾·沃伦(J.R.Warren)因揭示幽门螺杆菌感染与胃癌的关系,被授予诺贝尔生理学或医学奖。

在《科学》子刊Science Signaling近期发表的一篇研究论文中,科学家们发现,感染幽门螺杆菌后,细胞内探测病原菌存在的一种蛋白质分子,在引起炎症并引发胃癌的过程中起到了重要作用。这种蛋白就像一个敏感的开关,表达量的微小变化就可以影响大量基因的表达,诱导正常细胞转化为癌细胞状态。这些发现为胃癌的风险因素提供了新的认识。

通常,在病原体入侵人体后,免疫系统中被称为先天免疫的部分很快就会认出外来的微生物,并做出免疫应答,扩张血管、发热并吸引大量免疫细胞进入感染组织或伤口等炎症反应。

在这项研究中,科学家们关注的蛋白NOD1就在先天免疫应答过程中起关键作用。NOD1是细胞内普遍存在的一种“病原体探测器”,通过识别细菌细胞壁的一种成分,感知微生物的入侵,然后触发细胞内促炎因子的基因表达。NOD1探测到幽门螺杆菌后,也会启动炎症反应。

炎症对清除感染有帮助,但持续的炎症就不妙了,幽门螺杆菌感染引起的慢性炎症就是一个典型的例子。有人把炎症比作夜总会的魁梧门卫:他们如果只是执行本职工作,快速地把坏人挡在门外,当然很棒;但如果门卫总是虎视眈眈地盯着所有人,那就很可怕了。

“持续的炎症被认为以多种方式诱发肿瘤产生,包括触发细胞本身的转变,以及为转变的细胞提供合适的环境。”主要作者Leah Rommereim博士说。她和同事们注意到了NOD1与炎症和胃癌的关系:“在一些研究中,NOD1的一些遗传变异体与胃癌风险有关,并且NOD1表达量在胃肿瘤中增加。”

他们在这项研究中发现,当细胞内的NOD1浓度长期偏高时,即使增幅很小(仅有1.5倍),持续的微小变化已足以打开大量基因,而其中除了很多促炎基因外,还有致癌基因。“NOD1含量的增加最终会导致促炎基因和致癌基因的表达不成比例的大幅增加。”文章指出。

进一步分析表明,人类细胞中有一组被称为miRNA的非编码RNA,可以直接作用于NOD1基因,对其蛋白表达量施加严格而微妙的控制。当这组miRNA活性缺失时,NOD1检测到很少的细菌细胞壁成分就会启动后续的信号通路,影响基因表达。而反过来,NOD1又会影响这组miRNA的活性。

研究人员认为,“这些数据或许可以解释,为什么携带NOD1的某些遗传变异或相应miRNA降低会与胃癌发生风险更高相关。”

值得注意的是,胃癌并不是唯一一种与幽门螺杆菌及其相关炎症有关的重要疾病。越来越多的证据表明,幽门螺杆菌还与特发性血小板减少性紫癜、贫血、牙周炎以及一些自身免疫性皮肤疾病有关。还有一些脑肠轴方面的研究则把幽门螺杆菌引起的炎症与脑部疾病联系起来,包括帕金森病和阿尔茨海默病。

因此,在论文的最后,研究人员强调今后的研究有必要注意那些看似微小但持续的基因表达变化对多种复杂疾病的影响。

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